诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

李合亮：走中国式现代化道路必须扎实推进共同富裕******

　　本期光明网理论学术动态导读关注中国式现代化、马克思主义、乡村振兴、人民至上、高等教育等话题，欢迎网友踊跃参与讨论。

　　【李合亮：走中国式现代化道路必须扎实推进共同富裕】

　　山东省习近平新时代中国特色社会主义思想研究中心特约研究员李合亮认为，以实现全体人民共同富裕为本质要求之一的中国式现代化，其核心要义是全体人民的现代化。从共同富裕的内容来看，强调在物质生活共同富裕的同时，实现作为上层建筑的精神生活的共同富裕；从共同富裕的过程来看，财富的创造与分配是贯穿其中的两条主线，是实现共同富裕的一体两面；从共同富裕的目标来看，人的自由全面发展是马克思恩格斯所描绘的人类社会最崇高的奋斗图景。实现共同富裕是中国式现代化的本质要求，是全面建成社会主义现代化强国的必然选择。首先，需毫不动摇坚持党的全面领导。党的一百多年奋斗征程不断昭示我们，为人民谋幸福、为民族谋复兴是党的永恒追求和奋斗目标。其次，健全完善实现共同富裕的顶层设计。更好地保证人民当家作主，持续将制度优势转化为治理效能，注重以民生建设为导向的社会建设，全力推进生态文明建设。最后，以历史主动精神和历史创造精神推进共同富裕。善于从党的一百多年奋斗历史中汲取养分，汇聚不竭前进力量，强化推进共同富裕使命担当。

　　摘编自《光明日报》

　　【胡海良：坚持“两个结合”，推进马克思主义中国化时代化】

　　浙江省社会科学院副院长胡海良表示，马克思主义是认识世界、把握规律、追求真理、改造世界的强大思想武器，是我们立党立国、兴党兴国的根本指导思想。只有把马克思主义基本原理同中国具体实际相结合、同中华优秀传统文化相结合，才能始终保持马克思主义的蓬勃生机和旺盛活力。100多年来，我们党坚持运用马克思主义科学的世界观和方法论解决中国问题、得出符合客观规律的科学认识，坚持把马克思主义思想精髓同中华优秀传统文化精华贯通起来，不断推进马克思主义中国化时代化。我们必须坚持“两个结合”，坚定历史自信、文化自信，把马克思主义思想精髓同中华优秀传统文化精华贯通起来、同人民群众日用而不觉的共同价值观念融通起来，不断赋予科学理论鲜明的中国特色，不断夯实马克思主义中国化时代化的历史基础和群众基础。

　　摘编自《人民日报》

　　【郑有贵：乡村要振兴，产业必振兴】

　　中国社会科学院习近平新时代中国特色社会主义思想研究中心研究员郑有贵指出，乡村要振兴，产业必振兴，要坚持精准发力，立足特色资源，关注市场需求，发展优势产业，促进一二三产业融合发展，更多更好惠及农村农民。第一，以形成新型工农城乡关系拓展乡村产业发展空间。要把推动农村一二三产业融合发展，与产业园区建设、特色小镇建设、推进新型城镇化等有机结合起来，推动产业集聚和人口聚集互促的产城融合发展，推进空间布局、产业发展、基础设施等县域统筹，发展乡村旅游、休闲农业、文化体验、健康养老、电子商务等新产业新业态。第二，以完善利益联结机制集聚乡村产业发展动能。通过就业带动、保底分红、股份合作等多种形式，让农民合理分享全产业链增值收益。一方面，要将推动乡村产业振兴和促进农民增收结合起来，通过“资源变资产、资金变股金、农民变股东”，形成企业和农户产业链上优势互补、分工合作的格局；另一方面，要将推动乡村产业振兴和坚持农民主体地位结合起来，既要充分发挥资本促进乡村产业振兴的作用，又要防止把农户从产业链中挤出来。第三，以深化农村改革激发乡村产业发展活力。需以处理好农民和土地的关系为主线深化农村改革，推动农村改革扩面、提速、集成，力争在巩固和完善农村基本经营制度、发展新型农村集体经济、发展新型农业经营主体和社会化服务、发展农业适度规模经营等方面取得成效。

　　摘编自《经济日报》

　　【马德坤：新时代践行“坚持人民至上”重在创造】

　　山东省高校网络思想政治工作中心特约研究员、山东师范大学马克思主义学院教授马德坤认为，实现中华民族伟大复兴这个伟大梦想是近代以来中华民族努力的方向，也是党所肩负的历史使命。中国共产党为实现自己的历史使命所作的努力一直都是指向中华民族与中国人民，坚持一切发展为了人民，坚持人民至上。在新时代，全面推进中华民族伟大复兴，需要凝聚全国各族人民的力量，需要密切联系群众、筑牢公平正义、实现共同富裕，这是坚持人民至上的关键。一是要密切联系群众。在长期的革命、建设和改革实践中，中国共产党形成了“从群众中来、到群众中去”的优良传统和工作方法。我们党是在同人民群众的密切联系中成长、发展和壮大起来的，不论过去、现在和将来，我们都要坚持一切为了群众、一切依靠群众。二是要筑牢公平正义。新时代，在全面建设社会主义现代化国家新征程上，坚持人民至上，就是要完善分配制度、实施就业优先战略、健全社会保障体系、推进健康中国建设，使人民利益得到充分维护，公平正义得到充分彰显。三是要实现共同富裕。实现共同富裕是中国特色社会主义的本质要求，也是坚持人民至上和社会发展的必然结果。在进入新时代的条件下，以共同富裕为目标指向是坚持人民至上的必然要求。

　　摘编自《中国社会科学报》

　　【刘晟：以高等教育高质量发展助力中国式现代化】

　　广东药科大学党委书记、教授刘晟指出，高校是人才培养主阵地和科技创新主力军，要充分发挥高等教育在教育、科技、人才“三位一体”战略布局中的重要作用，以高等教育的高质量发展为中国式现代化提供坚实的科技、人才支撑。一是坚持党的全面领导，始终引领高校高质量发展。加强党的全面领导和党的建设，牢牢掌握党对高校的领导权，坚决落实党委领导下的校长负责制，将党对高校工作的全面领导等制度优势转化为培养社会主义建设者和接班人的能力；把握高质量内涵式发展要求，围绕大学的主要职能，明确方向、突出重点，提升高校治理能力现代化水平；围绕建设高质量教育体系，统筹推进育人方式、办学模式、管理体制、保障机制改革，打造以服务国家和区域需求为支撑的学科专业体系，深化教育教学改革。二是勇攀科技创新高峰，不断推进高水平科技自立自强。坚定不移走自主创新道路，聚焦“四个面向”，瞄准高峰、基础、前沿、新兴、交叉领域布局一批战略性、储备性关键核心技术研发项目，提升关键核心技术创新能力；深化从源头、过程、评价到运用的全链条科技创新体制改革，营造宽松、多元、竞争、有序的科技创新环境；主动服务国家战略和区域发展，立足高校所在区域发展特点和自身学科优势，加速汇聚高质量创新资源，推进基础研究和重大科技创新突破。三是努力培育时代新人，全面提高人才自主培养质量。坚持以习近平新时代中国特色社会主义思想铸魂育人，全面贯彻党的教育方针，加强思想引领和价值塑造，教育引导青年学生理解把握习近平新时代中国特色社会主义思想世界观和方法论；强化高校人才自主培养的战略规划。把国家所需和学校所能紧密结合起来，着力加强人才的创新、实践能力培养，按照新阶段新要求深化学科体系、教学体系、教材体系、管理体系等方面的改革；锻造高校人才自主培养师资队伍，建立完善人才引进、交流和专业化学科梯队发展等机制，创造有利于教师成长的体制、机制和环境氛围。

　　摘编自《南方日报》

　　（光明网记者 赵宇整理）