诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

新茶饮频推消费新体验******

　　记者 孟刚

　　近年来，新茶饮市场发展迅速，各企业致力于用高品质茶叶、牛奶、水果等原料持续推出优质、健康的创新产品，并通过品牌联名等活动为消费者带来全新的茶饮体验。为了保障原料品质，部分企业深入供应链上游，对原材料的供应、运输等全流程设置了严格的品质标准和要求，推动行业高质量发展，助力消费升级。

　　新式茶饮不断被推出

　　根据艾媒咨询及华经产业研究院数据测算，2022年新茶饮行业市场规模超过2900亿元，同比增长5.1%；在门店数量方面，2022年全国约有45万家门店。市场规模快速发展的背后，是新茶饮行业持续进行优质消费产品与服务供给，推动产品迭代与创新。

　　产品上新是新茶饮品牌发展的关键环节之一，多元、丰富的新产品能够不断刷新消费者的认知、满足消费者需求，收获话题和人气。公开资料显示，部分新茶饮头部品牌几乎“周周上新”，如推出季节限定款、活动限定款产品，或是进行旧产品升级、口味改良、原材料升级等。

　　随着行业蓬勃发展和竞争加剧，新茶饮市场已显现出细分品类趋势，其中果茶品类受欢迎度较高，多数品牌都推出了水果类茶饮。除了葡萄、桃子、草莓等常见水果外，部分新茶饮企业还尝试使用桑葚、石榴、柿子、李子、青提、橄榄、杨桃、蓝莓等水果作为原料，为消费者带来特色茶饮产品，推出后深受消费者喜爱，讨论热度居高不下。

　　茶叶作为新茶饮产品中的重要组成部分，很大程度上影响着一杯饮品的口感和品质。随着产品不断迭代，以红茶、绿茶、乌龙茶为主的传统茶基底逐渐呈现细分化趋势。例如，从小众“破圈”到成为爆款单品的潮汕单枞“鸭屎香”，让行业看到了小众茶叶的创新想象力和市场潜力；以山茶花为茶底的系列饮品备受关注，各大品牌纷纷推出山茶花元素饮品。此外，狗牯脑茶、水金龟、半天妖、碎银子、六堡茶、新玉花茶、青观音、白芽奇兰等也被茶饮品牌开发制作成奶茶或果茶。在品类覆盖上，新茶饮茶原料逐渐从以红茶、乌龙茶为主，逐步拓展至传统六大茶类(绿茶、红茶、黑茶、白茶、黄茶、乌龙茶)均有涉及。

　　跨界合作丰富消费体验

　　近年来，新茶饮品牌尝试推出联名产品和活动，一次次为消费者带来惊喜。例如，2022年6月，喜茶联合电视剧《梦华录》出品方推出联名活动，以剧中“紫苏饮子、茶百戏”等饮食文化、茶文化为基础，推出两款新产品。2022年春节，奈雪的茶将非遗文化与茶饮相结合，以“手握虎杯，如虎添威”为主题，将非遗彩绘剪纸作品呈现在饮品杯上，推出“CUP美术馆”之“非遗在今天”。通过跨界合作推出联名产品，借助双方原有的品牌认知产生新的化学反应，进一步扩展新茶饮品牌用户群体，提升销量。

　　除了推出高品质产品，新茶饮品牌还通过品牌内容创造、门店空间设计等形式，为消费者带来不一样的购物体验。2022年，多个品牌充分结合具有中国文化特色的IP推出品牌活动，打造中式门店空间，为消费者提供全新的中式消费体验，同时也以崭新的形式传承弘扬中华优秀传统文化。部分新茶饮品牌还创新推出了文创产品，通过出售本子、徽章、盲盒、茶杯、衬衫、挎包等周边产品，增加品牌厚度，品牌独有的文化属性成为年轻人愿意穿在身上、背在身上来表达自己的文化符号。

　　艾媒咨询认为，不同于过往单一的现制饮品，新茶饮联名产品色彩丰富、颜值高，通过独特的设计包装承载国风文化、二次元文化等，为用户带来新鲜感和分享欲，具备潮流属性。同时，新茶饮品牌在店面设计上也花费了不少功夫，极力打造适宜聚会、交谈的“第三空间”，社交属性明显。

　　中国食品行业分析师朱丹蓬表示，新茶饮品牌通过联名可以更好地贴合年轻消费者的兴趣点，由于联名涉及到产品和配方创新，也使得品牌不断创新升级。

　　标准推动产业供应链发展

　　新茶饮包含奶茶、果茶等多类产品，新茶饮持续创新研发以各地农产品为原料的茶饮新品，通过品牌效应及采购规模，帮助原料产地壮大优势特色产业，激活乡村振兴内生动力。据华经产业研究院、智研咨询及编制组数据估算，2022年新茶饮行业采购上游茶叶原料超过20万吨，直接带动茶产业一产增值超100亿元。

　　在原料需求不断扩大的同时，上游散户生产分散经营和下游原料标准化需求之间的矛盾越来越明显，新茶饮品牌也开始反向渗透茶原料供应链，持续对茶叶、水果种植、加工等环节进行严格要求，通过自建和甄选基地、搭建全链路品控体系等方式，从源头把控原料质量标准，推动农业产业化和规范化发展。如喜茶制定了《示范基地种植管理规定》，对基地的日常管理提出了近20条管理要求；奈雪的茶在广东潮州凤凰山、福建南平建瓯均已建立茶叶原料生产基地，茶原料品质升级进一步加快。

　　中国农业科学院茶叶研究所副研究员陈富桥认为，在消费端，新茶饮通过更便捷、更年轻的产品，让越来越多年轻人了解茶、爱上茶；在供应端，新茶饮通过原料开发、标准制定，推动上游生产体系迭代升级。

　　中国农业科学院茶叶研究所首席科学家尹军峰指出，新茶饮让中国茶上游的技术、产品和消费模式发生了很大变化，推动了行业升级，也为传统中国茶做了消费者培育，吸引消费者来喝茶，通过融合传统茶饮的方式培育消费者喝中国茶。从这个角度来讲，新茶饮对“茶文化”的贡献非常大。

　　(本版图片除署名外均为资料图片)