诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
非遗传承人共聚深澳文化园 探讨非遗产业化方向与合作前景******
为推进深圳与澳门在非遗文化方面的合作与发展，十八届文博会深澳国际文化科技园分会场近日举行了非遗+文化专题研讨会。非遗大师、深澳两地专家等参与了对话研讨，围绕以“非遗作为城市文化符号的发展机遇”、“非遗产业化”、“非遗及中华优秀传统文化的当代价值”为议题，并以澳门为例探讨城市文化品牌独特蓝本，基于非遗产业化命题，探索“中国新高定”“东方高定”的发展契机，追溯传统文化在当代焕发的新生意义。
研讨会现场，深澳国际文化科技园总经理肖莹洁分享了非物质文化遗产发展的概况与机会。她说，非物质文化遗产是中华优秀传统文化的重要组成部分，近年来，国家在推进非物质文化遗产保护以及全面复兴中华优秀传统文化上政策频出。
有关数据显示，我国的非物质文化遗产项目和国家级的非物质文化遗产的代表性传承人数量众多，可达3000多项，主要集中在传统技艺、传统戏剧、传统音乐舞蹈和传统美术民俗等方面。非物质文化遗产产业化以及产业化利用的方式有很多方面，可分为“非遗+旅游、非遗+村镇街区、非遗+饮食、非遗+民宿”等与城市建设相关，以及“非遗+研学、非遗+文博、非遗+文创产品”等与产业发展相关，“非遗+节庆、非遗+演艺”等与文化建设相关等方向。
澳门青年领袖议会会长蔡强在视频讲话中表示，澳门非遗是城市文化符号和中西融合生活方式的共同体现。澳门在世界文化遗产、非物质文化遗产方面投入了大量的精力和物力，保护力度非常好，这凸显了澳门在保全中西文化交融的成果，充分体现了澳门在粤港澳大湾区以中华文化为主流、多元文化共存的交流合作基地这一独特而重要的文化地位。
据蔡强介绍，澳门比较有名的非遗项目，比如土生葡人表演的土生葡语话剧、舞醉龙，澳门中西融合的各类节庆以及澳门的特色美食，都独具风味和城市吸引力。在澳门，土生葡语依然是重要的沟通语言，融合了马来语、粤语、英语，还有西班牙语，同样是中西文化融合的代表。在每年澳门举办的各类艺术节上，必然会有一个给土生葡人保留的节目。与中华文化相关的非遗就是粤剧、说唱等等，也都深入到了澳门文化保护和生活的方方面面，目前来说，大概保留了多达5万多首。
深圳市文化遗产保护中心非遗部主任赵婷婷表示，深圳非遗和文创呈现出年轻和创新的城市特点。深圳最年轻的一位市级非遗代表性传承人，今年只有19岁。她认为，粤港澳大湾区城市在非遗发展上的一个特色是非常活泼年轻、敢于创新，更加融入产业化，这在全国的非遗发展路径上，都是比较少有的现象。大湾区城市更加包容、产业发达，在这些城市生根发芽的非遗基因，能够很好地与文创、研学、文旅、产业充分结合，能够与当下新一代的年轻人更好地对话。
国家级非遗项目广彩代表性传承人、80后工艺美术师何静仪表示，非遗技艺要成为满足人们追求美好生活的一种方式，需要研发创新和工艺创新，挖掘消费需求，实现非遗产业化。
比如，广彩大多是收藏品，在技艺实现和难度上，都不太可能是普通消费价格。何静仪在降低成本、匹配年轻人消费习惯上构思广彩在研发和工艺上的创新，推出广彩抽签盲盒，产品创意结合了有趣的粤语传播，是年轻人喜闻乐见的一类产品。同时还推出可随身携带的广彩薄胎茶壶、广彩飞形棋盘等。“我觉得，文化传承不应该只成为一种记忆或者文化，它还是可以带着爱的创新实用产品。”她说。
国家级非遗项目花丝镶嵌/景泰蓝高级工艺美术师、北京工艺美术大师周彦君同样表示，非遗产业化发展需要关注消费人群以及从业人群的培育。 作为在以花丝镶嵌、景泰蓝为代表的精工行业奋斗了40多年的老兵，周彦君认为，我们的消费市场和消费人群，对非遗产品的了解度还有人群规模仍然不够庞大，特别是年轻人，喜欢非遗的人群体量占比仍然很少，需要大家齐心协力，共同普及和推动。可喜的是，近年来，年轻人喜欢中华优秀传统文化、非遗的群体已经越来越多了。
深圳市金声玉振黄金与中国文化研究院院长祝安顺表示，中华优秀传统文化与现代生活相融共生，中华优秀传统文化将给我们带来更多的创造和启迪，让生产生活更加丰富和美好。（中国日报深圳记者站）
