诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

钻戒品牌“I Do”为何走到生死边缘？其创始人为李湘前夫******

　　近日，钻戒品牌“I Do”母公司恒信玺利实业股份(以下简称：恒信玺利)接连传出坏消息。

　　1月4日，恒信玺利宣告破产重组。根据法院公开的信息，申请人为北京艾贝利特服装服饰有限公司，经办法院为西藏自治区拉萨市曲水县人民法院。

　　1月6日，恒信玺利发布《关于公司股票可能被终止挂牌的风险提示公告》；随后再发公告，公司股票自1月9日起停牌，预计将于1月30日前复牌。

　　虽然母公司公告并不能直接说明“I Do”即将全面崩塌，但红星资本局注意到，“I Do”当下的处境实则更为艰难。

　　公开资料显示，近3个月来，“I Do”频繁曝出关店、欠薪、裁员的负面新闻，恒信玺利营收及净利润也双双大幅下滑，作为曾经红极一时的珠宝品牌，如今可以说的确处于生死边缘。

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　　擅长娱乐营销，多次上市未果

　　谈到“I Do”，就不得不提它的创始人李厚霖，他被人称为“钻石大亨”。不过李厚霖还有一个让人更为熟知的身份，即主持人李湘的前夫。

　　2004年，李厚霖与李湘在相识一月后便高调订婚，不过这段婚姻只维系了一年时间。

　　2006年，李厚霖创办“I Do”品牌，主攻婚庆珠宝市场。

　　值得一提的是，在与李湘结婚之前，李厚霖与娱乐圈其他女明星传出过恋爱绯闻。或许正因如此，李厚霖非常懂得娱乐营销之道，也将此作为自己品牌的营销战略。

　　10余年来，“I Do”尝试过影视、艺人、演出、真人秀节目、歌曲、娱乐事件等各种娱乐营销模式。

　　比如在影视领域，“I Do”先后植入过《我愿意，I Do》《失恋33天》《何以笙箫默》《北爱》《咱们结婚吧》等多部情感影视剧。

　　在音乐营销维度，2016年“I Do”与陈奕迅合作推出品牌同名歌曲《I Do》，此歌曲由陈奕迅在2016年世界巡回演唱会北京收官战上首唱，引发众多网友关注。

　　此外，“I Do”还与众多明星夫妻推出定制款钻戒，杨威与杨芸、保剑锋与何珈好、李小鹏与李安琪等明星夫妻都曾和“I Do”合作。

　　总的来说，通过多年的“花式营销”，“I Do”知名度确实起来了，也得到不少年轻消费者的认可。

　　2015年7月10日，恒信玺利挂牌新三板，不过新三板并不是恒信玺利的目标，企业也开始了自己十分坎坷的IPO征程。

　　2016年1月，恒信玺利向北京证监局报送上市辅导备案材料。但10个月后，恒信玺利又主动叫停IPO进程。

　　恒信玺利对外公告的原因是，根据经营发展需要，公司注册地将由北京变更至西藏拉萨曲水县。

　　西藏拉萨曲水县是当时证监会划定的贫困县之一，当时证监会推出了IPO扶贫新政，李厚霖想借此让恒信玺利走贫困县IPO绿色通道。

　　但此后在2017年、2018年和2019年，恒信玺利连续3次递交IPO申请，均无疾而终。

　　IPO接连失利之下，也让投资机构失去了信心。2018年，恒信玺利第三大股东红杉资本清仓退出，最终另一家珠宝品牌周大生接盘这16.6%的股份。

　　从恒信玺利财务状况看，近年来整体并没有什么亮点，营收增长较为乏力，净利润也在不断缩减。

　　财报显示，2020年企业营收出现负增长，2021年出现一波反弹。不过在2016年与2018年企业营收增速基本在1%左右，或许恒信玺利早已显现出业绩的瓶颈。

　　从净利润角度看，财报显示2017-2021年，恒信玺利实现净利润分别为3.00亿元、2.42亿元、1.74亿元、1.06亿元、1.13亿元；净利率呈现持续下滑，企业赚钱能力并不强，甚至在持续走低。

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　　营收净利下滑，闭店裁员风波不断

　　进入2022年，恒信玺利迎来更大的危机。

　　红星资本局注意到，从2022年3月开始，陆续有自称是“I Do”员工的网友，在知乎、脉脉、小红书等社交平台发帖询问恒信玺利薪资发放问题。

　　此后在2022年11月，国内多家媒体报道了此事件，并称不少员工已经在走劳动仲裁程序。还有不少员工在接受媒体采访时表示，“I Do”从2022年上半年开始进行大批量裁员。

　　红星资本局注意到，恒信玺利半年报数据显示，2022年上半年，恒信玺利员工数由1684人减少至1104人，半年减少了580人，超过三分之一。

　　除了大幅度裁员外，红星资本局还发现恒信玺利在2022年关闭了大量门店。

　　企业2021年财报显示，至报告期末公司开设总计715家线下门店，而到2022年6月时只剩下630家，关闭了85家线下门店。

　　此外，企业营收和净利润也在2022年上半年开始大幅缩水。

　　财报显示，2022年上半年，恒信玺利实现营业收入6.28亿元，同比下降41.99%；净利润704.44万元，同比下降88.62%。

　　值得一提的是，即便企业面临重重困难，但“I Do”对营销的投入没有停止。

　　2021年12月，“I Do”签下陈小春、应采儿作为品牌全球代言人；2022年，公司又与刘畊宏夫妇直播间、王者荣耀IP、综艺节目《披荆斩棘的哥哥》等进行合作。

　　从另一个角度来看，即便是如此卖力地开展营销，但企业2022年营收依旧下滑严重，说明“I Do”的营销法则已经渐渐失效。

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　　钻石还是一个好生意吗？

　　1947年，一则广告语“A diamond is forever(钻石恒久远，一颗永流传)”问世，此后“钻石与爱情”开始在全球广泛传播，坚硬的钻石变成坚定爱情最好的诠释。

　　但近年来，钻石企业日子似乎并没有以前那么好过。

　　凭借“男士一生仅能定制一枚”走红的DR，在2022年上半年同样出现了营收、净利双降的情况。

　　根据迪阿股份财报，2022年上半年公司实现营业收入20.85亿元，同比下滑10.13%；实现净利润5.78亿元，同比下滑20.62%。

　　此外，DR在2022年还因“800元可删购买记录”“DR钻戒成本4000卖1.5万”等话题登上微博热搜，引发市场较大的争议。

　　此外，周大生等传统珠宝商的钻石业务同样明显下滑。

　　周大生半年报显示，在作为品牌营收主要来源的加盟业务中，钻石镶嵌产品销售收入同比下降47.94%。而与此同时，黄金产品销售收入同比增长693.44%。

　　钻石似乎不再受到当下消费者的追捧，这背后的原因主要有以下几点。

　　首先是我国结婚率持续下滑。民政局数据显示，自2013年以来，我国每年新增结婚登记人数持续下降。2021年，全国登记结婚的共计763万对，创下36年来新低。要知道，2013年还有1347万对，8年时间接近腰斩。

　　这个趋势还在持续。根据《结婚产业观察》数据显示，2022年前三季度全国仅有544.5万对新人办理结婚登记，相比2021年同期下滑7.5%。

　　其次是消费者观念发生改变。随着Z世代成为消费主力军，他们更加追求个性化。钻石代表爱情也开始成为一种“老旧”观念。

　　根据观研天下相关报告，从消费场景看，钻石首饰通常用于婚嫁(爱的承诺)、爱情赠予、非爱情赠予及自我奖励等。2021年我国用于订婚及表达爱意的钻石用途占比合计达58%。

　　最后是人工钻石近年来出现快速发展。目前单从外观上看，大多数人无法分辨出培育钻石和天然钻石的差别，但在价格方面，培育钻石大大低于天然钻石。

　　据贝恩咨询数据，2016年培育钻石成品零售价约为天然钻石成品的80%。至2021年，培育钻石零售价占天然钻石价格的比例更是下降至30%，培育钻石批发价占天然钻石价格的比例低至14%，且未来仍有进一步下降的空间。

　　结婚率的下降、消费观念的改变、替代品的“搅局”，外加激烈的市场竞争，种种原因之下，让如今的钻石企业处境愈发艰难。

　　关店、裁员、欠薪、业绩下滑、关联公司申请破产，“I Do”的困境正不断叠加。而关于“钻石绑定爱情”这个讲了很多年的故事，在近年来企业近乎疯狂的营销中，让消费者产生厌倦与疲惫。

　　红星新闻记者 刘谧